המנהיגות האיראנית, נציגיה באו"ם ואמצעי התקשורת הממלכתיים באיראן הגיבו לנאומו של ראש הממשלה בנימין נתניהו באו"ם באופן מתואם אשר מציג את ישראל בתור הבעיה במקום איראן, שמנסה להשיג תוכנית גרעינית למטרות שלום תחת פיקוחה של סבא"א ותו לא. סוכנויות ידיעות באיראן ציטטו גם את פרשנותם של כתבים זרים, שתארו את נאומו של נתניהו ככישלון ששיחק לידיה של איראן. הקריקטוריסטים האיראניים (כמו עמיתיהם במערב) קפצו בהתלהבות על תרשים הפצצה של נתניהו וה"קו האדום", וציירו קריקטורות רבות המציגות מוטיב זה וקושרות אותו לקו התעמולה האיראני על הנאום.
זוהי גם את הפעם הראשונה בה איראן ממנפת את תפקידה החדשה כנשיאת ארגון המדינות הבלתי-מזדהות (NAM) ומשתמשת בנאום על מנת לנסות ולהגביר את שיתוף הפעולה בין חברות הארגון. בדיון על המאבק נגד טרור גרעיני, שנערך בעצרת הכללית של האו"ם, שר החוץ האיראני, עלי אכבר סאלחי – ברוח התגובה האיראנית לנאומו של נתניהו ובשם המדינות הבלתי-מזדהות – קרא לישראל ("המשטר הציוני") להצטרף לאמנה למניעת הפצת נשק גרעיני ולהכניס את פיקוחה של סבא"א למתקני הגרעין שלה. סאלחי הדגיש את מחויבותו של ארגון המדינות הבלתי-מזדהות לפירוק מנשק גרעיני.
התגובה הרשמית של איראן לנאומו של נתניהו הוצגה על ידי אשאח אל-חביב, סגן השגריר האיראני לאו"ם, אשר גינה בחריפות את "המשטר החשוך" בישראל, את סירובו לחתום על הסכמים בינלאומיים לפירוק מנשק, את האיום שהוא מהווה לביטחון האיזור ולביטחון העולם כולו ומטרותיו לתקוף את איראן. כמו כן, הוא גם הדגיש את יכולתה של איראן להגן על עצמה.
שר ההגנה האיראני, אחמד וחידי, לעג לשרטוט הפצצה שנראה כמו קריקטורה של נתניהו ואמר כי אם החזקה בפצצה משמעותה חציית קו אדום, אז המשטר הציוני בישראל – לו יש עשרות ראשי נפץ גרעיניים וכלי נשק אחרים להשמדה המונית – כבר חצה את הקו הזה לפני שנים רבות, וצריך להתמודד מולו בעניין. וחידי טען כי "אם מנהיגי ארה"ב והמערב באמת מעוניינים בנטרול הסכנה הנשקפת לאיזור ולעולם כולו, עליהם לנתק את יחסיהם [הדיפלומטיים] עם המשטר הציוני המסוכן ולהטיל סנקציות עליו עד אשר יסכים לפירוק מלא מנשקו להשמדה המונית".
וחידי שאל באופן רטורי האם "[ישראל] כובשת וכוחנית, לה יש פצצות ואשר מאיימת בתקיפה צבאית, מהווה סכנה – או שאיראן – לה אין נשק גרעיני כלל ואשר מנסה יותר מכל מדינה אחרת לפתח אנרגיה גרעינית למטרות שלום במסגרת התקנות והאמנות הבינלאומיות והאמנה למניעת הפצת נשק גרעיני (NPT)?!"